Por: Dra. Daniela Hozbor (*)
Han pasado prácticamente 10 meses desde el inicio de la pandemia de COVID-19 o enfermedad de Coronavirus 2019 causada por el nuevo coronavirus SARS-CoV-2. Al 29 de Diciembre del 2020 más de 80 millones de casos de COVID-19 y 1.771.128 muertes asociadas con la enfermedad se han reportado a la Organización Mundial de la Salud (OMS). Para hacer frente a esta situación sanitaria tan crítica y acuciante la estrategia más efectiva es la vacunación.
Según un informe divulgado por la OMS el 29 de diciembre, hoy se están evaluando 232 candidatos vacunales, comprendiendo 60 candidatos en ensayos clínicos en humanos (fases clínicas) y 172 en ensayos preclínicos en modelos animales. De los 60 candidatos vacunales que se encuentran en las fases clínicas, 15 están ya en las fases 2/3 y 3.
La fase 3 involucra decenas de miles de voluntarios, que participan en un estudio multicéntrico adecuadamente controlado. Esta fase tiene como objetivo evaluar en forma más completa la seguridad de la formulación vacunal y su eficacia en la prevención de las enfermedades. Evalúa también evitar muertes, prevenir infecciones, etc.
Ya contamos en el mundo con varias vacunas que cuentan con la autorización por parte de los entes reguladores de distintos países y/o su recomendación a las autoridades sanitarias para la aprobación de su uso en la emergencia. En nuestro país el ente regulador es la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT).
Recientemente, a partir de la recomendación de la ANMAT, se ha realizado la aprobación provisoria por lotes de la vacuna Sputnik V desarrollada por el Centro Nacional Gamaleya de Epidemiología y Microbiología de Rusia. Esta vacuna, que está basada en vectores adenovirales, fue registrada de manera condicional por el Ministerio de Salud de la Federación Rusa el 11 de agosto de 2020. Es de destacar que los adenovirus (Ad, virus que contienen un genoma de ADN bicatenario) representan una plataforma prometedora para el desarrollo de vacunas para enfermedades infecciosas en general, en gran parte debido a su seguridad y capacidad para estimular respuestas inmunes celulares y/o humorales robustas en múltiples especies (1-5).
Los vectores de Ad recombinantes (rAd) pueden hacerse no replicativos mediante la eliminación del gen viral esencial E1 de su genoma. Estos vectores Ad, denominados de primera generación, fueron mejorados más tarde eliminándoseles otra región de su genoma (E3) de forma de poder albergar secuencias heterólogas de mayor tamaño (~7,5 kpb). Históricamente, el rAd más utilizado ha sido el adenovirus humano tipo 5 (Ad5); sin embargo, debido a la seroprevalencia del mismo, su uso generalizado en humanos se ha limitado y ha impulsado el desarrollo y la investigación de nuevas especies de Ad (6-8) o al empleo de combinaciones de rAd.
En el caso de la vacuna desarrollada en Rusia, denominada Sputnik V, se utilizaron dos rAd diferentes: el adenovirus recombinante tipo 26 (rAd26) y el vector rAd5, a los cuales se les ha incorporado el gen que codifica la glicoproteína spike del virus SARS-CoV-2 (abreviados rAd26-S y rAD5-S, respectivamente). Esta plataforma implica una estrategia de prime boost heteróloga (distintas formulaciones para la primera y la segunda dosis) que ha mostrado inducir una respuesta inmunológica en general más robusta que las estrategias de prime boost homólogas, es decir que poseen la misma formulación para la primera y la segunda dosis. (10).
LOS RESULTADOS
Los científicos involucrados en este desarrollo ya han difundido resultados de los estudios de fase 1/2 sobre seguridad e inmunogenicidad de dos formulaciones de esta vacuna, una congelada y otra liofilizada. Estos estudios, desarrollados en dos hospitales de Rusia, incluyeron a voluntarios adultos sanos de entre 18 y 60 años. En la fase 1 se administró por vía intramuscular el día 0 una dosis de rAd26-S o una dosis de rAd5-S para evaluar la seguridad de los dos componentes durante 28 días. En la fase 2 del estudio, se administró por vía intramuscular una segunda dosis de refuerzo (rAd26-S administrado el día 0 y rAd5-S el día 21). Estos ensayos fueron registrados en ClinicalTrials.gov, NCT04436471 y NCT04437875 y los resultados fueron publicados en la ref (9).
Las conclusiones de los investigadores fueron que ambas formulaciones resultaron ser seguras y bien toleradas. Más aún, en los participantes detectaron anticuerpos contra la glicoproteína del SARS-CoV-2 cuyos niveles resultaron ser más altos para la formulación congelada. Los niveles de anticuerpos neutralizantes fueron 49.25 con la formulación congelada y 45.95 con la formulación liofilizada, con una tasa de seroconversión del 100%. También detectaron respuestas mediadas por células en todos los participantes el día 28 (9).
La fase 3 para este candidato vacunal consiste en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego (ciego para el sujeto del ensayo y el médico del estudio), controlado con placebo, multicéntrico en asignación paralela de eficacia, inmunogenicidad y seguridad de la vacuna de vector combinado contra el SARS-CoV-2 en el tratamiento profiláctico de la infección. El ensayo incluye a 40.000 voluntarios mayores de 18 años. Se asignaron los voluntarios al azar en dos grupos (3: 1): un grupo de referencia de 10.000 voluntarios que recibieron placebo y un grupo de estudio de 30.000 voluntarios que recibieron la vacuna de vector combinado. Los participantes del ensayo se distribuyen al azar en cinco grupos de edad: 18-30, 31-40, 41-50, 51-60 y 60+ años. Cada individuo participa en el ensayo durante 180 ± 14 días después de la primera dosis del fármaco del estudio/placebo y tiene visitas al médico del estudio durante dicho período.
El fármaco del estudio/placebo se administra por vía intramuscular durante las visitas de vacunación 1 y 2 (día 0 y día 21 ± 2). Para los análisis se toman muestras de sangre de ciertos sujetos durante las siguientes visitas para evaluar: actividad neutralizante del virus, interferón gamma, recuento y proporción de células CD4 y CD8, título de anticuerpos específicos de la glicoproteína del SARS-CoV-2, y determinación del título de anticuerpos específicos de la proteína de la nucleocleocápside del SARS-CoV-2. Los datos se recopilan mediante formularios electrónicos de informe de casos y cuestionarios electrónicos
Los datos interinos divulgados dan cuenta de que la eficacia de la vacuna Sputnik V es de 91,4%. El cálculo se basó en el análisis de datos de voluntarios (n = 22.714) que recibieron tanto la primera como la segunda dosis de la vacuna Sputnik V o placebo en el tercer y último punto de control de 78 casos confirmados de acuerdo con la Fase III clínica. El avance al tercer y último punto de control representativo estadísticamente significativo permitió la prueba final de la eficacia de la vacuna superior al 90%. La eficacia de la vacuna Sputnik V frente a casos graves de coronavirus fue del 100%. Entre los casos confirmados de infección por coronavirus, se registraron 20 casos graves en el grupo de placebo, mientras que no se registraron casos graves en el grupo de vacuna.
La alta tasa de eficacia de la vacuna, superior al 90%, se verificó en cada uno de los tres puntos de corte de los ensayos clínicos realizados al llegar a 20, 39 y 78 casos de infección por el nuevo coronavirus entre voluntarios tanto en el grupo placebo como en el grupo que recibió la vacuna. En el primer punto de control de los análisis de datos (20 casos) la vacuna demostró una tasa de eficacia calculada del 92%, en el segundo punto (39 casos) la eficacia fue del 91,4%. Idéntico valor se registró para el último corte a los 78 casos COVID-19 (Tabla 1).
De acuerdo a la información accesible hasta el 14 de diciembre, más de 26.000 voluntarios fueron vacunados en 29 centros médicos en Rusia como parte de los ensayos clínicos en curso y a esa fecha no se identificaron eventos adversos inesperados como parte de la investigación. Algunos de los vacunados tuvieron eventos adversos menores a corto plazo, como dolor en el punto de inyección y síntomas similares a los de la gripe, como fiebre, debilidad, fatiga y dolor de cabeza.
Durante los ensayos clínicos, la seguridad de la vacuna se supervisa constantemente. La recopilación, el control de calidad y el procesamiento de datos se llevan a cabo de acuerdo con los estándares internacionales e implica la participación activa del Departamento de Salud de Moscú y Crocus Medical, la organización de investigación por contrato.
En este punto resulta importante remarcar que además de este desarrollo existen otros contra la COVID-19 basados también en adenovirus (Cansino, Astra-Zeneca, Janssen). Todos estos candidatos están siendo evaluados en la fase 3 y varios cuentan también con excelentes resultados de seguridad y eficacia en los análisis interinos de fase 3.
Más aún, la plataforma basada en adenovirus ha sido empleada exitosamente contra el Ebola. Fue justamente el Centro Gamaleya quien desarrolló y registró con éxito, en 2015, dos vacunas contra este virus, y una tercera vacuna fue registrada en 2020. En 2017-18, el Centro Gamaleya recibió una patente internacional por su vacuna contra el Ébola
Estos antencedentes y todos los resultados alcanzados en las fases clínicas soportan el uso de la vacuna Sputnik V.
El esquema de vacunación que se debe seguir para esta vacuna es el que se indica a continuación:
Contar ya con esta vacuna en nuestro país y con las otras que se prevé que arriben en el corto plazo, sin dudas marca un punto bisagra para mitigar esta tremenda situación sanitaria, que posee consecuencias que van más allá de la salud. Necesitamos para ello lograr que el 65-70 % de la población se inmunice. Mientras estos niveles se alcancen, debemos continuar implementando las medidas preventivas aprendidas. Todos somos actores claves en la reducción de contagios, contagios que pueden llevar a los individuos a tratamientos y atención de su salud en soledad como obliga el protocolo, y en el peor de los casos a la muerte.
(*) Laboratorio VacSal del Instituto de Biotecnología y Biología Molecular de la Facultad de Ciencias Exactas de la Universidad Nacional de La Plata- CONICET
Referencias
1. Antrobus RD, Coughlan L, Berthoud TK, Dicks MD, Hill AV, Lambe T, et al. . Clinical assessment of a novel recombinant simian adenovirus ChAdOx1 as a vectored vaccine expressing conserved Influenza A antigens. Mol Ther. (2014). 22:668–74. 10.1038/mt.2013.284
2. Barnes E, Folgori A, Capone S, Swadling L, Aston S, Kurioka A, et al. . Novel adenovirus-based vaccines induce broad and sustained T cell responses to HCV in man. Sci Transl Med. (2012). 4:115ra111. 10.1126/scitranslmed.3003155
3. Coughlan L, Sridhar S, Payne R, Edmans M, Milicic A, Venkatraman N, et al. . Heterologous two-dose vaccination with simian adenovirus and poxvirus vectors elicits long-lasting cellular immunity to influenza virus A in healthy adults. EBioMedicine. (2018). 29:146–54. 10.1016/j.ebiom.2018.02.011
4. Green CA, Scarselli E, Voysey M, Capone S, Vitelli A, Nicosia A, et al. . Safety and immunogenicity of novel respiratory syncytial virus (RSV) vaccines based on the RSV viral proteins F, N and M2-1 encoded by simian adenovirus (PanAd3-RSV) and MVA (MVA-RSV); protocol for an open-label, dose-escalation, single-centre, phase. 1 clinical trial in healthy adults. BMJ Open. (2015) 5:e008748. 10.1136/bmjopen-2015-008748
5. Colloca S, Barnes E, Folgori A, Ammendola V, Capone S, Cirillo A, et al. . Vaccine vectors derived from a large collection of simian adenoviruses induce potent cellular immunity across multiple species. Sci Transl Med. (2012) 4:115ra112. 10.1126/scitranslmed.3002925
6. Dicks MD, Spencer AJ, Edwards NJ, Wadell G, Bojang K, Gilbert SC, et al. . A novel chimpanzee adenovirus vector with low human seroprevalence: improved systems for vector derivation and comparative immunogenicity. PLoS ONE. (2012) 7:e40385. 10.1371/journal.pone.0040385
7. Comparative seroprevalence immunogenicity of six rare serotype recombinant adenovirus vaccine vectors from subgroups B and D. J Virol. (2007) 81:4654–663. 10.1128/JVI.02696-06
8. Mennechet FJD, Paris O, Ouoba AR, Salazar Arenas S, Sirima SB, Takoudjou Dzomo GR, et al. . A review of 65 years of human adenovirus seroprevalence. Expert Rev Vaccines. (2019) 18:597–613. 10.1080/14760584.2019.1588113
9. Denis Y Logunov, DSc, Inna V Dolzhikova, Olga V Zubkova, Amir I Tukhvatullin, Dmitry V Shcheblyakov, Alina S Dzharullaeva, et al. Safety and immunogenicity of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine in two formulations: two open, non-randomised phase 1/2 studies from Russia
The Lancet. VOLUME 396, 10255, P887-897, SEPTEMBER 26, 2020 DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31866-3
10. Kimia Kardani, Azam Bolhassani, Sepideh Shahbazi. Prime-boost vaccine strategy against viral infections: Mechanisms and benefits Vaccine . 2016 Jan 20;34(4):413-423. doi: 10.1016/j.vaccine.2015.11.062.
